Insulina

Natura volume 614, pagine 118–124 (2023) Citare questo articolo

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Il diabete rappresenta uno spettro di malattie in cui la disfunzione metabolica danneggia più sistemi di organi tra cui fegato, reni e nervi periferici1,2. Sebbene l’insorgenza e la progressione di queste comorbilità siano legate alla resistenza all’insulina, all’iperglicemia e alla dislipidemia3,4,5,6,7, anche il metabolismo aberrante degli aminoacidi non essenziali (NEAA) contribuisce alla patogenesi del diabete8,9,10. La serina e la glicina sono NEAA strettamente correlati i cui livelli sono costantemente ridotti nei pazienti con sindrome metabolica10,11,12,13,14, ma i fattori meccanicistici e le conseguenze a valle di questo metabotipo rimangono poco chiari. Bassi livelli di serina e glicina sistemici stanno emergendo anche come segno distintivo di disturbi dei nervi maculari e periferici, correlati a compromissione dell'acuità visiva e neuropatia periferica15,16. Qui dimostriamo che l'omeostasi aberrante della serina determina carenze di serina e glicina nei topi diabetici, che possono essere diagnosticate con un test di tolleranza alla serina che quantifica l'assorbimento e lo smaltimento della serina. Imitare queste alterazioni metaboliche nei topi giovani mediante restrizione alimentare di serina o glicina insieme ad un elevato apporto di grassi accelera notevolmente l’insorgenza della neuropatia delle piccole fibre riducendo al contempo l’adiposità. La normalizzazione della serina mediante integrazione alimentare e la mitigazione della dislipidemia con miriocina alleviano entrambi la neuropatia nei topi diabetici, collegando la neuropatia periferica associata alla serina al metabolismo degli sfingolipidi. Questi risultati identificano la carenza sistemica di serina e la dislipidemia come nuovi fattori di rischio per la neuropatia periferica che possono essere sfruttati a livello terapeutico.

Per esplorare come l’obesità e il diabete influenzano il metabolismo della serina, della glicina e di un carbonio (SGOC), abbiamo quantificato la serina, la glicina e la metionina nei tessuti in un modello murino consolidato di obesità patologica, resistenza all’insulina e iperglicemia (topi db/db con deficit del recettore della leptina su uno sfondo Kaliss nero (BKS-db/db)) e hanno confrontato i risultati con controlli C57BL/6J wild-type corrispondenti per età. I topi db/db hanno mostrato riduzioni di circa il 30% nei livelli di serina epatica e renale rispetto ai topi wild-type (Fig. 1a e Dati estesi, Fig. 1a), e i pool di glicina più abbondanti sono stati ridotti del 30-50% nel fegato , rene, tessuto adiposo bianco inguinale (iWAT) e plasma (Fig. 1a e dati estesi Fig. 1a-c). La metionina è collegata alla serina attraverso il metabolismo di un carbonio ed è stata ridotta anche nel fegato, nell'iWAT e nel plasma (Fig. 1a e dati estesi Fig. 1b, c), suggerendo che il diabete diminuisce i livelli di serina e glicina nei tessuti importanti per il glucosio e l'omeostasi dei lipidi.

a, Livelli di glicina, serina e metionina nel fegato di topi wild-type e BKS-db/db dopo un digiuno di 6 ore (n = 6 per gruppo). b, Schema delle vie biosintetiche e cataboliche della serina e della glicina. I geni epatici sovraregolati nei topi BKS-db/db sono in viola, mentre i geni sottoregolati sono in blu. 10-formilTHF, 10-formiltetraidrofolato; 3-PG, 3-fosfoglicerato; 5,10-meTHF, 5,10-metilentetraidrofolato; dTMP, deossitimidina monofosfato; f-Met, N-formilmetionina; PEP, fosfoenolo piruvato; TCA, acido tricarbossilico; THF, tetraidrofolato. c, espressione di mRNA dei geni degli enzimi epatici che regolano il metabolismo SGOC nei topi wild-type e BKS-db/db (n = 6 per gruppo). d, Frazione marcante con serina plasmatica, glucosio, glicina e metionina (1 - M0) in topi wild-type a cui è stata somministrata [U-13C3]serina tramite sonda gastrica dopo un digiuno notturno (n = 4 per punto temporale). e, Frazione di marcatura della glicina tissutale in topi selvatici 15 minuti dopo la somministrazione di [U-13C3]serina tramite sonda gastrica (n = 4 per tessuto) dopo un digiuno notturno. f, Frazione di marcatura del piruvato tissutale in topi selvatici 15 minuti dopo la somministrazione di [U-13C3]serina tramite sonda gastrica (n = 4 per tessuto) dopo un digiuno notturno. g, OGTT e STT combinati in topi wild-type e BKS-db/db (n = 6 per gruppo) dopo un digiuno notturno. h, AUC di STT nei topi wild-type e BKS-db/db (n = 6 per gruppo). i, OGTT e STT combinati in topi C57BL/6J trattati con veicolo (n = 7) e trattati con STZ (n = 6) dopo un digiuno notturno. j, AUC di STT nei topi C57BL/6J trattati con veicolo (n = 7) e trattati con STZ (n = 6). I dati sono medi ± sem e sono stati analizzati utilizzando il test t indipendente a due code (a, c, h, j) e l'ANOVA a due vie con il test post hoc della differenza meno significativa di Fisher (g, i). Lo schema in Fig. 1b è stato preparato in BioRender.