Il sovraccarico di ferro nella dieta aumenta l’infiammazione epatica indotta dalla dieta occidentale e altera il metabolismo dei lipidi nei ratti che condividono somiglianze con il DIOS umano

Rapporti scientifici volume 12, numero articolo: 21414 (2022) Citare questo articolo

1303 accessi

1 Citazioni

3 Altmetrico

Dettagli sulle metriche

Il sovraccarico di ferro epatico è spesso concomitante con la steatosi epatica non alcolica (NAFLD). La sindrome da sovraccarico dismetabolico di ferro (DIOS) è caratterizzata da un aumento delle riserve di ferro nel fegato e nell'organismo e dai componenti della sindrome metabolica. Evidenze crescenti suggeriscono una sovrapposizione tra NAFLD con sovraccarico di ferro e DIOS; tuttavia, il meccanismo con cui il ferro è coinvolto nella loro patogenesi rimane poco chiaro. Qui abbiamo studiato il ruolo del ferro nella patologia di un modello di ratto di NAFLD con sovraccarico di ferro. I ratti nutriti con una dieta occidentale (ricca di grassi e fruttosio) per 26 settimane presentavano steatosi epatica con aumento del peso corporeo e dislipidemia. L'aggiunta del sovraccarico di ferro nella dieta occidentale ha ulteriormente aumentato i trigliceridi sierici e il colesterolo e ha aumentato l'infiammazione epatica; il fegato affetto presentava un'intensa deposizione di ferro nei macrofagi sinusoidali/cellule di Kupffer, associata alla traslocazione nucleare di NFκB e alla sovraregolazione delle citochine correlate a Th1/M1. Il presente modello sarebbe utile per studiare il meccanismo alla base dello sviluppo e della progressione della NAFLD e della DIOS e per chiarire un ruolo importante del ferro come uno dei fattori di "successi multipli".

La steatosi epatica non alcolica (NAFLD) è oggi la causa più comune di malattie epatiche croniche in tutto il mondo. È fortemente associato alla sindrome metabolica (MetS), tra cui l’obesità, il diabete mellito di tipo 2 (T2DM), la dislipidemia e l’ipertensione. La prevalenza della NAFLD nella popolazione globale è stimata al 25%, con un aumento costante negli ultimi dieci anni a causa dell’aumento del numero di pazienti affetti da MetS1,2. La maggior parte dei pazienti presenta una condizione di accumulo di trigliceridi epatici con danno epatocellulare e infiammazione minimi (steatosi semplice o fegato grasso non alcolico [NAFL]), mentre alcuni pazienti presentano un accumulo di trigliceridi epatici con danno epatocellulare maggiore e infiammazione (steatoepatite non alcolica; NASH), che può progredire alla fibrosi/cirrosi epatica ed infine al carcinoma epatocellulare (HCC). Studi epidemiologici stimano che la prevalenza della NASH sia del 59% e del 6,7-30% rispettivamente tra i pazienti con NAFLD sottoposti a biopsia e tra i pazienti con NAFLD non sottoposti a biopsia, con lo 0,5% di essi che progredisce verso l'HCC1.

Sebbene gli sforzi intensivi abbiano individuato alcuni agenti terapeutici per la NAFLD in grado di migliorare le condizioni della malattia, permangono ancora in gran parte sfide irrisolte3. Uno dei motivi principali di questa difficoltà è che la patogenesi alla base della progressione della NAFLD è piuttosto complessa e multifattoriale. È ampiamente accettata per la comprensione un'ipotesi di "successi multipli", secondo cui diversi fattori eziologici (ad esempio resistenza all'insulina, lipotossicità, stress ossidativo, alterazione del sistema immunitario e disbiosi intestinale) agiscono parallelamente e sinergicamente durante lo sviluppo e la progressione della malattia. la patogenesi della NAFLD4,5. Pertanto, la creazione di modelli animali preclinici che rappresentino l’intero spettro della NAFLD umana è molto impegnativa, ma è fortemente necessaria per lo sviluppo di terapie efficaci per la NAFLD6,7.

Il ferro è un micronutriente essenziale per l'organismo poiché è necessario per processi biologici vitali come il trasporto dell'ossigeno, la respirazione mitocondriale, la sintesi del DNA nucleico e la segnalazione cellulare8,9. Il ferro in eccesso si accumula in alcuni organi tra cui fegato, cuore e ghiandole endocrine, provocando danni ai tessuti attraverso la generazione di specie reattive dell'ossigeno mediante la reazione di Fenton9. La disregolazione del ferro, che si manifesta con livelli di epcidina sierica inappropriatamente bassi e iperferritinemia, è comune nelle malattie epatiche croniche, mentre livelli elevati di epcidina sierica ed epatica sono stati segnalati nella NAFLD poiché si ritiene che sia l'obesità che il diabete aumentino la produzione di epcidina10,11. L’accumulo di ferro epatico era presente nel 30-35% dei pazienti con NAFLD e diversi studi epidemiologici hanno suggerito un’associazione tra elevate riserve di ferro corporeo e MetS, NAFLD e resistenza all’insulina12,13,14. Inoltre, altri studi hanno suggerito che la presenza e il modello di deposizione di ferro epatico sono associati a fibrosi epatica avanzata, danno epatocitario e steatoepatite nella NAFLD12,15,16.