Combinazione di trieptanoina con la dieta chetogenica nel deficit di tipo 1 del trasportatore del glucosio (G1D)

Rapporti scientifici volume 13, numero articolo: 8951 (2023) Citare questo articolo

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L’afflusso di carburante e il metabolismo reintegrano il carbonio perso durante la normale attività neurale. Le diete chetogeniche studiate nell’epilessia, nella demenza e in altri disturbi non sostengono tale rifornimento perché i loro derivati ​​del corpo chetonico contengono quattro atomi di carbonio e sono quindi privi di questa capacità anaplerotica o di donatore netto di carbonio. Tuttavia, in queste malattie la deplezione di carbonio è spesso dedotta dalla tomografia ad emissione di positroni con fluorodesossiglucosio cerebrale. Inoltre, le diete chetogeniche possono rivelarsi incompletamente terapeutiche. Queste carenze forniscono la motivazione per l’integrazione con carburante anaplerotico. Tuttavia, sono pochi i precursori anaplerotici consumabili in quantità clinicamente sufficienti oltre a quelli che forniscono glucosio. I chetoni a cinque atomi di carbonio, derivanti dal metabolismo dell'integratore alimentare trieptanoina, sono anaplerotici. La trieptanoina può influenzare favorevolmente il deficit del trasportatore del glucosio di tipo 1 (G1D), un'encefalopatia da carenza di carbonio. Tuttavia, l’eptanoato costituente la trieptanoina può competere con l’ottanoato derivato dalla dieta chetogenica per il metabolismo negli animali. Può anche alimentare la neoglucogenesi, prevenendo così la chetosi. Queste incertezze possono essere ulteriormente accentuate dalla variabilità individuale nella chetogenesi. Pertanto, l’indagine umana è essenziale. Di conseguenza, abbiamo esaminato la compatibilità della trieptanoina alla dose massima tollerabile con la dieta chetogenica in 10 individui G1D utilizzando analisi cliniche ed elettroencefalografiche, glicemia e chetosi a quattro e cinque atomi di carbonio. 4 soggetti su 8 con livelli di beta-idrossibutirrato di pre-trieptanoina superiori a 2 mM hanno dimostrato una riduzione significativa della chetosi dopo trieptanoina. I cambiamenti in questa e nelle altre misure ci hanno permesso di ritenere i due trattamenti compatibili nello stesso numero di individui, ovvero nel 50% delle persone in chetosi significativa da beta-idrossibutirrato. Questi risultati informano lo sviluppo di modifiche anaplerotiche individualizzate alla dieta chetogenica.

Registrazione ClinicalTrials.gov NCT03301532, prima registrazione: 04/10/2017.

L’evidenza di un ridotto apporto di carburante cerebrale o di deplezione di carbonio accompagna o caratterizza da tempo disturbi neurologici come l’epilessia1, la demenza2 o i traumi3. Nell'uomo, questo può essere dedotto indirettamente dalla tomografia a emissione di positroni con fluorodesossiglucosio (PET) o misurato tramite microdialisi del tessuto cerebrale. In questi disturbi, le diete chetogeniche contenenti una grande percentuale di lipidi rispetto ad altri nutrienti vengono utilizzate come terapia o costituiscono oggetto di indagini cliniche4. Sebbene sia improbabile che questo interesse scientifico e medico possa in definitiva equivalere ad un’efficacia universale, la scoperta casuale iniziale dell’effetto della chetosi a digiuno sull’epilessia5 è stata gradualmente integrata con la caratterizzazione dei meccanismi biochimici. Di conseguenza, oggi il valore meglio compreso di una dieta chetogenica è la fornitura di un substrato alternativo in grado di alimentare il ciclo dell’acido tricarbossilico (TCA) quando l’utilizzo del glucosio è ridotto6.

I principali corpi chetonici derivati ​​​​dalla dieta, beta-idrossibutirrato e acetoacetato, contengono 4 atomi di carbonio e, quando metabolizzati, producono preferenzialmente due molecole di acetil coenzima A a due atomi di carbonio. Questa molecola dicarbonio è anche il principale sottoprodotto dell'ossidazione del glucosio. Pertanto, alcune reazioni del metabolismo del glucosio possono essere sostituite dal metabolismo del corpo chetonico dal punto di vista della generazione dell'acetil coenzima A e del suo successivo flusso nel ciclo TCA. Tuttavia, una frazione significativa del flusso glicolitico totale del cervello, pari forse al 20%, viene indirizzata separatamente verso l’anaplerosi, che è la ricostituzione del carbonio perso nel corso del ciclo TCA7. Questo carbonio perso nel metabolismo alla fine trova la sua strada nei sottoprodotti dell'escrezione o nel gas CO2 espirato. La maggior parte delle stime disponibili del flusso anaplerotico si riferiscono al cervello normale e i loro valori precisi variano a seconda dei metodi di indagine. Tuttavia, l’importanza dell’anaplerosi nel cervello è resa evidente dalla riduzione dell’attività dell’enzima che catalizza la conversione del piruvato in ossalacetato, una reazione anaplerotica chiave. Gli individui con deficit di questo enzima, chiamato piruvato carbossilasi, possono manifestare encefalopatia con necrosi del tessuto neurale8.